Le capitaine Malcolm Reynolds est un aventurier endurci. À la tête de l'équipage du vaisseau Serenity, il tente de survivre dans un univers dominé par une autorité suprême : l'Alliance. Échappés d'un Centre de Conditionnement d'État, Simon, un jeune médecin, et sa soeur télépathe River, croisent la route de Malcom et de son équipage. L'équipe du Serenity devra unir ses forces pour la protéger des agents de l'Alliance et du terrible secret qu'elle porte en elle...